【转发】科技周刊丨这顶mRNA“帽子”广州造
随着新冠疫苗和2023年诺贝尔生理学或医学奖的颁布，mRNA这个分子生物学词汇已妇孺皆知。mRNA即信使RNA，如果说基因产生“指令”，决定Z6尊龙官方网站身体的性状，那mRNA就是传递基因“指令”的“信使”，它把“指令”翻译成各种蛋白质，从而在体内发挥各种生物学功能。
人类很早就已掌握体外合成mRNA的技术，并可以利用人体体内细胞作为生物工厂制造所需要的蛋白质；但要让体外制备的mRNA在细胞内启动翻译，就必须要给它们“加帽”。曾经，“加帽”长期被美国企业垄断，2023年起，由广州z6尊龙凯时平台医药科技有限公司研制出的一顶“新帽子”突破了专利壁垒，成为第二家获得全球专利的企业，且显著提高了生物功能效率和生产效率，价廉物美，正迅速颠覆mRNA全球供应链。本期《科技周刊》，Z6尊龙官方网站将带大家了解诞生在广州的神奇mRNA“加帽”技术，并向大家科普各类mRNA的重要应用和科学原理。
广州产“帽子” 开发疫苗更高效
● 起始翻译速度更快
● 翻译出的蛋白更多
● mRNA稳定性大增
● 药企和科研机构成本大降
广州产的这顶新“帽子”效果如何？
据广州z6尊龙凯时平台医药科技有限公司科研带头人刘博士介绍，公司和下游客户已对LZCap做了数千次测试，这些测试发现，LZCap在不少性能上比CleanCap更有优势。
广州z6尊龙凯时平台医药科技有限公司实验室
首先是起始翻译速度更快，“Z6尊龙官方网站用LZCap加帽的mRNA在进行实验时，约3小时就能快速起始翻译，比CleanCap加帽的mRNA起始翻译速度快很多。”
第二，翻译出的蛋白更多，“多次实验表明，用LZCap加帽的mRNA翻译蛋白更加高效，其72个小时翻译出来蛋白的总量是CleanCap的1.5~3倍，有望显著降低mRNA药物的治疗剂量和成本，并提升安全性。”
第三，含有 LZCap的mRNA能够耐受脱帽酶，大大增加了mRNA的稳定性。
第四，将让由此开发出的mRNA疫苗更加低毒，“mRNA通常需要被LNP脂质纳米颗粒包裹才能递送进入细胞体内，但LNP脂质纳米颗粒中有一种可电离脂质具有一定的毒性。LZCap提升了mRNA的翻译效率和速度，在实际应用时可以减少脂质体纳米颗粒的包裹，从而间接降低了成本和药物的毒性，这是LZCap最重要的意义和功能。”
LZCap上市，更大的意义在于其大大降低了药企和科研机构的成本。目前，广州生产的LZCap已上市1年多，新建了2300平方米的标准生产车间，已开启GMP（GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准）规模化生产。
刘博士表示，mRNA药物在临床应用开发相对新锐，目前，国内有数十家药企布局了mRNA的相关管线，其中大部分已成为公司的下游客户。刘博士坚信，将有越来越多企业用到这项mRNA关键底层核心技术。
推进mRNA产学研发展
生物医药与健康属于广州“12218现代化产业体系”的重要一极。当前，广州的mRNA产学研发展多点开花、快速推进。
在产学研合作方面，据钟南山院士透露，2023年4月，由广州医科大学附属第一医院牵头发起，艾博生物科技有限公司作为合作单位的一款针对肺癌mRNA疫苗（ABOR2013）的临床研究项目（IIT）正式启动，旨在评估其在相关肺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。
2022年8月，粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）与中山大学肿瘤防治中心、上海蓝鹊生物医药有限公司在广州南沙落地EB病毒mRNA治疗性疫苗项目，标志着治疗性鼻咽癌mRNA疫苗的研发和产业化迈出了关键一步。
在黄埔，2021年，广州开发区投资引进了锐博生物新成立的阿格纳制药，并启动建设大规模的mRNA疫苗原液生产线。据锐博生物董事长张必良介绍，从进料、灌装到包装和运输，一年可灌装4亿多剂疫苗。
在南沙，沃森生物投资建设的沃森生物国际总部RNA全球产业化中心项目一期生产线2.5万平方米厂房完成封顶。
2023年9月，广州派真生物科技有限公司宣布与一家CDMO企业达成战略合作，携手推进mRNA药物和疫苗的开发。
《广东省发展生物医药与健康战略性支柱产业集群行动计划（2021—2025年）》提出，广东要完善广州、深圳双核驱动发展格局，推动包括mRNA疫苗在内的生物医药产业发展。相关市场研报认为，长期来看，随着其他预防性疫苗和治疗性药物的进入，预计市场将从2028年开始增长，2035年将达到230亿美元。
“加帽”帮助mRNA起始翻译
●流程第一步
生产质粒DNA。人们通常选择大肠杆菌作为宿主细胞，通过培养细胞、细胞裂解、分离、纯化，去除宿主蛋白等杂质，最终获得高纯度、高质量的质粒DNA产物?。
●流程第二步
体外转录与mRNA的修饰。经过加工后的质粒DNA转录生成mRNA。一条mRNA链由四种核苷酸排列组合而成，由于外源的mRNA进入人体后，会激起人体的免疫反应而迅速失效，为避免人体的免疫系统攻击，就必须对mRNA进行一番“乔装打扮”，这就是核苷酸修饰。2023年，诺贝尔生理学或医学奖得主卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼正是凭借发现核苷酸修饰，开发出有效的mRNA疫苗而获奖。“加帽”是mRNA体外制备的重要步骤，其方法就是在mRNA的最前端添加一组经过修饰的核苷酸帽类似物，从而促使mRNA启动翻译。
●流程第三步
mRNA的封装。由于mRNA极易被降解，因此需要对其进行特殊的保护措施。科学家通过脂质纳米颗粒包裹mRNA等方式，完成了对mRNA的保护，帮助mRNA进入人体细胞，翻译产生相应的蛋白，并发挥其生理功能。
从疫苗到罕见病治疗 应用场景广泛
●预防性疫苗
在预防性疫苗领域，科研人员可以针对传染性疾病的mRNA疫苗编码相关病原体的抗原，注射后可在体内表达出特异性的抗原，同时诱导细胞免疫和体液免疫，刺激产生相应抗体和免疫细胞，用以预防相应病原体。如新冠mRNA疫苗，科研人员就是将编码新冠病毒S蛋白的mRNA传递至体内，合成的S蛋白刺激机体产生抗体。目前，全球多款mRNA疫苗已经进入临床开发阶段，用于预防巨细胞病毒（CMV）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、狂犬病毒等的疫苗。
●治疗性疫苗
在治疗性疫苗领域，大家比较熟知的就是癌症疫苗。科研人员将编码肿瘤特异性抗原靶点的mRNA通过特定方式递送到体内，使这些肿瘤特异性抗原翻译并呈递到细胞表面，进而激活免疫系统，使其能特异性识别并杀伤肿瘤细胞，可用于治疗肿瘤。
●治疗罕见病
mRNA可以通过蛋白替代疗法治疗罕见�。椒ㄊ墙欢伪嗉膍RNA注入人体，使人体细胞产生某种治疗作用的蛋白质，对相关罕见病进行治疗。例如，莫得纳公司正在进行临床试验的mRNA-3705，这是一款治疗甲基丙二酸血症（MMA）的在研mRNA疗法，可以用于治疗因为甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MUT）功能缺失引起的MMA患者。
●基因编辑
在基因编辑方面，mRNA技术可用于表达基因编辑工具所需的蛋白，如CRISPR-Cas9等，从而实现对基因的编辑和修饰，为基因治疗等研究提供了新的手段。
●农业
在农业领域，mRNA技术可用于非洲猪瘟等疾病疫苗的快速开发。
科学家解前沿
●中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平研究员：研制胰腺癌mRNA疫苗
巫林平主要从事mRNA的纳米靶向递送系统的研究。mRNA的分子量比较大，而且带负电荷，很难自由进入细胞，这就需要把mRNA分子装载到“定位导航器”上，这个定位导航器小到纳米级别，它知道怎么找到生病的地方，就像一个聪明的纳米“快递员”，直接把mRNA这个“包裹”送到病灶，发挥mRNA治疗疾病的功能。“对于一些预防性疫苗，Z6尊龙官方网站可以采用肌肉注射。但对于一些治疗肿瘤的mRNA疫苗或mRNA蛋白替代疗法，如治疗肺癌的mRNA药物，则需要把mRNA药物准确递送到肺里，并减轻它的毒副作用。”
目前，巫林平所在团队正在开发治疗胰腺癌的mRNA疫苗和药物，“‘胰腺癌’是癌中之王，Z6尊龙官方网站想用mRNA这一创新技术，为治疗胰腺癌提供一个可行的治疗方案。Z6尊龙官方网站已经完成了临床前的动物药效验证及动物安全性评价，希望在明年将这一治疗性疫苗推上临床。”
未来，广州生物医药领域如何进一步开发mRNA相关的管线？巫林平认为，广州需要进一步加快布局自主知识产权的mRNA核心成药技术，“Z6尊龙官方网站在核心技术上还需要大幅度的投入，去更快更好地突破国外专利壁垒。目前不少地方都在加大mRNA领域的新药/疫苗开发进度，但很多核心技术还亟待突破。”
统筹编辑/梁倩薇、嵇沈玲
新媒体统筹/崔素华
文/广州日报新花城记者：武威
广州日报新花城编辑：马俊贤
